肠道微生物是现阶段的研究热点。大量研究发现肠道微生物在机体中发挥着不可替代的作用，比如可作为生物屏障保护肠道内菌群的平衡、抵御外来致病菌的入侵、促进机体对营养物质的吸收、完成食物及一些口服药物的转化、影响机体免疫系统及神经系统等。近年来研究还发现，微生物不仅存在于体表和肠道中，也存在于人体体内，包括皮肤、眼睛、口腔、子宫等不同部位，这些微生物的种类和丰度也有不同。微生物菌群发生紊乱时，会影响免疫系统、代谢系统、神经系统等的功能，并可能造成感染和疾病的发生。

一、肠道微生物与机体健康

( 一) 肠道微生物的生理意义 在人体肠道内存在上千种细菌，种类和数量都非常庞大，其生态结构既受摄取的食物量、饮食结构、药物的使用、宿主自身状况等的影响，同时也影响着这些因素，互为因 果［1］。肠道微生物还有自己的平衡态，处于平衡状 态时，肠道微生物及微生物产生的次级代谢物直接或间接的参与到机体的物质代谢吸收及能量的转化［2］; 肠道微生物还可以介导生酮饮食，增加机体抗癫痫的能力［3］; 在免疫方面，可刺激机体在肠道组织中形成更多的淋巴组织，提高免疫球蛋白的水平，对病原菌的入侵有免疫作用［4］; 在神经系统方面，肠道微生物和大脑之间可以通过神经网络、激素及免疫信息进行交流沟通，但当机体处于压力阶段优势，从而增加肠道炎症以及对感染的易感性［6］。

( 二) 肠道微生物与疾病的发生机制 肠道微生物参与着食物和药物的转化、吸收，并产生各种次 级代谢产物，直接或间接参与机体的免疫调节、代谢 调节。肠道微生物的生态结构发生变化时，就有可 能导致疾病的发生发展，也会影响药物的治疗效果。Liu 等［7］以青少年为研究对象，研究肥胖人群的肠 道菌群结构，发现肥胖人群中多形拟杆菌( Bacte- roides) 数量较少，而多形拟杆菌可以增加脂肪分解和脂肪酸氧化，减少脂肪堆积，降低肥胖度。因此， 从肠道微生物入手将可能是治疗肥胖症的一种有效手段。另外，肠道内的拟杆菌和厚壁菌( Firmicutes)能够促进肠上皮 CXCL1 基因的表达，有利于结直肠癌细胞的存活，而且能促进肿瘤血管的生成［8］。肠 道中微生物的组成还会影响体内促炎细胞和抗炎细 胞之间的平衡。实验使用含氯化钠的食物喂养小鼠 两周，结果发现，这种饮食会导致小鼠体内的鼠乳酸杆菌( Lactobacillus) 减少，血液中的 Th-17 细胞数量增加，导致血压升高［9］。当患高血压的小鼠服用含有鼠乳杆菌的益生菌后，Th-17 细胞数量下降，高血压症状减轻。肠道微生物组还能作用于人体免疫系 统，肠道中的拟杆菌表达产生一种蛋白，能阻止炎症 性肠病的发生［10］。混合益生菌通过调节肠道有益 菌群丰度来增加抗炎因子 IL-10 释放，从而阻止促炎因子 Th17 表达，阻止炎症和肿瘤血管发生［11］。或患上一些慢性肠道疾病时，这种正常的交流就会发生干扰或异常［5］。压力会影响肠道微生物的生态结构，使得肠道菌群多样性降低，或使得有害菌占有些药物注射无效而口服有效，这就需要肠道 微生物的参与，比如二甲双胍。二甲双胍是治疗 2 型糖尿病最安全有效的药物之一。通过宏基因组学 和代谢组学研究了二甲双胍对肠道微生物菌群及组 成的影响，发现服用二甲双胍后，拟杆菌、厚壁菌和 双歧杆菌明显增加。在功能性分析上，二甲双胍参 与着脂多糖的合成、短链脂肪酸( 如丁酸) 和丙酮酸的代谢，以及与代谢途径中辅助因子和维生素相关。

　　二甲双胍通过对肠道微生物在组成和功能上的调控 来改善肌肉细胞对葡萄糖的耐受，增加胰岛素敏感 性［12］。大量的研究表明，肠道微生物对机体健康状 况及药物的治疗功效非常关键，对一些疾病与肠道微生物的关系总结见表 1，相关疾病的机制见图 1。因此开发口服药物需考虑其对肠道微生物的相互影 响，而服用益生菌也是治疗某些疾病的有效方法。

表 1    肠道微生物相关疾病分子机制

图 1    肠道菌群相关疾病调节机制

二、体表微生物

( 一) 皮肤表面的微生物与疾病 皮肤上的微生物分为暂时性的和永久性两类。永久性微生物定   殖在体表，形成一个相对稳定的生态系统，与各种调    节代谢密不可分［18］。当病原微生物接触到皮肤时，   微生物与皮肤表面的相关免疫识别受体发生相互作   用，影响皮肤表面抗菌肽的分泌，如过敏性皮炎患者   的皮肤表面抗菌肽分泌较少，而牛皮癣患者的皮肤表面抗菌肽的分泌较多［19］，这些是皮肤微生物菌群 紊乱所诱发的皮肤病。Allyson 等［20］通过分析过敏 性皮肤患者在整个发病时间过程中的微生物动态变   化，发现金黄色葡萄球菌( Staphylococcus aureus) 逐步占得优势。在患有严重表皮增厚的患者皮肤中分   离出来的主要是金黄色葡萄球菌。通过对皮肤微生   物定殖模型的研究显示，金黄色葡萄球菌的株特异   性差异，是引起过敏性皮肤炎症及其免疫特征的主   要因素［21］。目前的研究主要探讨微生物的分布与   诱发的疾病，但皮肤中分布的微生物对机体的免疫   调节机制仍然不清楚。

皮肤菌群受环境污染、紫外线照射等多种因素的影响，过高强度的影响会破坏正常的皮肤微生物菌群生态结构，从而导致一些皮肤疾病。现阶段微生物的研究已经发展到宏基因组水平，能够检测出在皮肤疾病时所有微生物菌群的改变情况。将皮肤菌群以补充益生菌的方式调理至平衡状态，可能会成为治疗皮肤疾病的一种有效方式。

( 二) 眼部微生物诱发相关疾病 人们通常认为眼睛内是没有微生物的，因为眼泪的流动和眨眼 可以清除细菌等异物，而且眼泪中的溶菌酶也可以 消灭大部分细菌。利用 16sRNA 序列测序鉴定技术，Luo 等［22］发现眼角膜上有细菌、噬菌体和病毒; 健康个体的眼球上分布着具有多样性的微生物菌 群，而罹患角膜炎感染的眼球中假单胞菌( Pseudo- monas) 则较多; 酸杆菌门( Acidobacteria) 在结膜炎中含量较高，厚壁菌门所占比例很少。测序研究发现［23］，健康人结膜中含有的微生物主要为棒状杆菌   ( Corynebacterium) 、葡萄球菌属、链球菌属、支原菌属( Mycoplasma genus) 、奈瑟氏菌属( Neisseria spp) 。许多研究对眼部微生物的存在与其相关疾病的发生 做了探讨，但是如何通过改变眼部微生物生态达到 治疗相关疾病的研究尚待进一步深入。眼部微生物 可能当婴儿在母体产道中时就开始存在了，受母体 产道微生物环境的影响; 另外顺产和剖宫产也可能是影响因素之一。

三、体内部分器管的微生物

( 一) 口腔微生物失衡诱发的疾病机制 口腔是是消化道的起始部位，与外界环境相通，是人体内 部与外界环境物质传递与交换的重要器官，同样也 是病原微生物侵入机体的窗口。口腔温度稳定，水 分充足，有高低不平的表面，唾液提供微量生长因 子，所以在健康人群的口腔中分布着多种微生物［24］，如假丝酵母菌( Pseudo yeast) 、枝孢菌( Cla- dosporium) 等。从唾液微生物区分离出来的克雷伯氏菌菌株在肠道定殖时是 T 辅助细胞 1 ( TH1) 的强诱导剂，这些克雷伯氏菌菌株对多种抗生素都有抗 性，当它们出现在肠道内时，会引发严重的炎症［24］。 微生物菌群在口腔中可作为保护口腔的屏障，也可 刺激人体炎症因子 IL-17 的产生，作用于口腔内部的粘膜层，从而导致龋齿病［25］。

( 二) 子宫微生物与新生儿健康 正常胎盘中的微生物包含梭状芽胞杆菌( Clostridium) 、肠球菌 ( Enterococcus) 、不动杆菌( Acinetobacter) 等微生物。胎儿在发育期间由脐带支撑，并且几乎所有营养物，   呼吸气体，排泄物和外来生物通过脐带进入胎儿。  母体子宫的微生物初生及此生产代谢物可以通过胎   盘到达胎儿，这些成分通过母体抗体向胎儿转  移［26］。从而使新生儿做好免疫准备，迎接其不可避    免的挑战。

　　当病原微生物侵入子宫时，改变微生物菌群的 平衡态，引起羊水、胎膜、胎盘的感染，产生炎症因 子，局部炎症反应紊乱，妊娠组织释放炎性细胞因子 失控，宫内的胎儿发生炎症反 应，可 能导致早产［27，28］。并且宫内感染还会造成多器官损伤，调节  机制可能是: 当病原微生物刺激产生大量细胞因子时，IL-1、IL-6、IL-8 的水平升高，增加催产素的分泌，诱发胎儿早产，此时肺部浸泡在炎性因子中，导致肺 部发育不良［29］。宫内感染病原微生物刺激机体分 泌细胞因子，诱发早产并伴随肺、心肌等功能的损 伤，严重威胁婴儿的生命及以后的生活质量。

四、结语

　　微生物在体表和体内的各个部位均存在，其种类和丰度呈现丰富的多样性。图 2 所示为人体各器官微生物菌群及相关疾病。在人体微生物菌群与人体免疫系统已经相互适应的前提下，免疫系统不再攻击这类人体微生物菌群，故后者可以被认为是对机体有益的; 微生物及其产物有利于身体生理代谢的调控，促进机体的健康。当微生物菌群的生态结构受到环境、生活方式、饮食结构、药物等因素的影响时，其平衡态可能被打破，从而影响体内的免疫系统、代谢系统等，进一步诱发某些疾病，也影响药物的治疗效果。既然微生物在人体中普遍存在，还会影响身体各个部位相关疾病的发生，所以针对微生物菌群与机体各部位相关疾病之间的具体生理机制的研究相当重要，有待于进一步深入。

图 2 人体各器官微生物菌群及相关疾病

五、展望

　　在身体的不同部位微生物都以不同的生态结构存在着，当生态结构异常时就会导致各器官微生物微生态被打破，可能导致疾病的发生，但大量具体的生理病理调控机制还有待进一步研究。微生物在人体中如此重要，但是其定殖的途径与时机、控制因素尚不清楚。已有报道通过粪便移植等方式改变肠道微生物生态结构来治疗某些疾病并取得成功。所以深入探讨人体微生物的来源，通过改变微生物的菌群结构来实现某些疾病的治疗，深入了解微生物及菌群变化和疾病之间的关系，有望为预防和治疗相关疾病提供新的解决方案。

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